Transdução de sinal: Ácido retinoico e os genes Hox

A comunicação celular é fundamental para a sobrevivência das células. A transdução do sinal permite a uma célula responder a um estímulo ambiental ou proveniente de outras células. Quando um ligando se liga ao seu receptor específico, desencadeia uma cascata de activação de proteínas intracelulares levando à modificação do comportamento da célula. Os receptores estão maioritariamente localizados na superfície celular, mas podem também ser intracelulares. A integração da informação pelas células depende não só dos receptores que reconhecem o sinal, mas também de proteínas de sinalização intracelular que o distribuem dentro da célula, levando a uma resposta. O sinal traduz-se por um controlo do crescimento, proliferação, morte celular, diferenciação e outras funções celulares que permitem a regulação de genes. ^[1]

No caso dos receptores intracelulares, os ligandos têm que entrar na célula para os activar, sendo estas moléculas pequenas e hidrofóbicas para poderem difundir-se através da membrana celular. Tomamos como exemplo os receptores de hormonas esteróides, da vitamina D ou das hormonas da tiróide. ^[1]

Receptor do ácido retinóico

O ácido retinóico é a forma activada da vitamina A, não peptídica e lipofílica. É o produto da oxidação pelas enzimas ADH e RDH (Figura 1). Esta molécula actua ligando-se ao receptor de ácido retinóico (RAR), que se encontra ligado ao DNA, formando um heterodímero (complexo proteico com duas subunidades diferentes) com o receptor de retinóide X (RXR) em regiões denominadas elementos de resposta ao ácido retinóico. Existem três tipos de RAR e 3 tipos de RXR: RAR-α, β e gama e RXR-α, β e γ^[8,9].

Figura 1 – Conversão da vitamina A (retinol) em ácido retinóico^[10]

Os RAR/RXRs ligam-se ao DNA, mesmo na ausência do ligando, recrutando o complexo co-repressor, mantendo a repressão da expressão do gene.

 A ligação ao ácido retinóico altera a conformação do RAR, libertando os complexos co-repressores, induzindo a remodelação da cromatina, descompactando-a e facilitando o complexo de pré-iniciação da transcrição. Os genes afectados são Rarb, Crbp1/2 (Rbp1/2), Crabp1/2 e Cyp26a1 e vários genes da família Hox: Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4 e Hoxd4 ^[9] (Figura 6), que são genes do desenvolvimento conservados, os quais codificam factores de transcrição que controlam o desenvolvimento do plano corporal do embrião ao longo do eixo antero-posterior (disposição e formação de estruturas como pernas e braços) ^[11]. Mutações nestes genes podem ter consequências em larga escala para o desenvolvimento do organismo. A presença do ácido retinóico aumenta a expressão (mRNA) destes genes durante o desenvolvimento ^[12], influenciando assim a formação dos planos corporais nos embriões.

Figura 2 – Regulação da expressão dos genes Hox pelo ácido retinóico^[10]

As proteínas celulares de ligação ao ácido retinóico (CRABP-I e -II) ligam-se a este no interior da célula (Figura 3). Estas proteínas solubilizam e protegem o ácido retinóico no citoplasma aquoso, embora o CRABP-II favoreça a importação para o núcleo do mesmo até á sua ligação ao RAR. ^[9]

Figura 3 – Modelo 3-D da proteína de ligação ao ácido retinoico baseado na CRABP-I^[13]

^{Referências:}

1. Hang Korng Ea, Frédéric Lioté, LES COMMUNICATIONS INTRACELLULAIRES PAR LES VOIES DE SIGNALISATION, capítulo 7, l’ immunopathologie pour le praticien, PARIS: CRI; 2007. [Citado a 21 de Maio de 2013]. Disponível em http://www.cri-net.com/formation/fichesImmuno/ 

8. Marc Le Vee, Elodie Jouan, Bruno Stieger, Olivier Fardel. Differential regulation of drug transporter expression by all-trans retinoic acid in hepatoma HepaRG cells and human hepatocytes. European Journal of Pharmaceutical Sciences. Março 2013;48(4-5):767-774. DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2013.01.005

9. Murriel Rhinn, Pascal Dollé. Retinoic acid signalling during development. Devolpment. Março 2012;139(5), 843-858 doi: 10.1242/dev.065938

10. Ferdinand Marlétaz, Linda.Z.Holland,et al.Retinoic acid signaling and the evolution of chordates.International Journal of Biological Sciences. 2006;2(2):38-47. DOI 10.7150/ijbs.2.38

13.  Mansfield SG, Cammer S, Alexender SC, Muehleisen DP, Gray RS, Tropsha A, Bollenbacher WE. Molecular cloning and characterization of an invertebrate cellular retinoic acid binding protein. Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America. Junho de 1998;95(12): 6825–6830.

A vida quotidiana na Arca de Noé... (Parte II)

Noé e Sara viajavam na arca há já alguns dias. Sara estava imensamente descontente com a sua vida quotidiana sexual. É que Noé tinha um pénis muito pequenino, razão pela qual ela estava habituada antes da arca a satisfazer-se com outros homens mais abonados de pénis, à socapa do marido e dos filhos. Mas ali, naquele barco infecto e cheio de animais que faziam pouco mais do que comer, defecar e urinar, Noé era o único homem disponível e o seu pénis nunca conseguia satisfazê-la minimamente. Sara queixava-se diariamente do tamanho do pénis do seu marido e este todos os dias ouvia os seus resmungares sobre o assunto. Farto como estava que ela lhe chamasse "6 cm", um dia disse para si próprio: «Ela já vai ver onde vai levar com ele e depois logo me dirá se é pequeno ou grande.» Esperou até que a mulher se fosse deitar primeiro, pois sabia que ela dormia sempre de barriga para baixo. Como a arca era pouco iluminada, Noé apercebeu-se que a mulher se ia deitar observando apenas a sua silhueta a abrir desajeitadamente a porta e entrar no quarto de casal onde eles dormiam. Noé pensou: «Que estranho ela não ter feito nenhum chinfrim por causa do cocó do macaco que habitualmente encontramos na cama a esta hora.» Noé esperou um pouco para dar tempo para que Sara adormecesse. Noé decidiu avançar passados alguns minutos. Conseguiu distinguir uma silhueta humana na cama virada de barriga para baixo, com o rabinho bem a postos para ele se aliviar. Pôs-se em cima dela e começou a penetrar o seu buraco traseiro. Ela acordou e começou a gemer muito. «Agora já gostas, é?», disse Noé todo satisfeito consigo próprio. Começou a tactear o peito de Sara, à procura dos seus seios. Mas estranhou a quantidade de pêlo nessa área e a falta dos seios. «Querida, ficaste com mais pêlos e menos mamas desde que aqui estamos a viver ou é impressão minha?» Mas tudo o que obteve como resposta foram gemidos. Achando esta reacção estranha, Noé apalpou a cara da mulher, também cheia de pêlos e levou uma enorme dentada...«Aahh! É o macaco! E ainda por cima és macho!» Segundos depois, a porta abriu-se e Sara entrou com uma candeia a perguntar porque é que o marido estava aos berros, quando se deparou com o marido ainda a tirar o seu minúsculo pénis de dentro do rabo do macaco. E foi assim que Noé foi expulso, não só do quarto de casal como da arca, passando a dormir num pequeno bote que prosseguia amarrado ao barco maior, juntamente com o macaco que agora não queria outra coisa se não a companhia de Noé.

A ciência e o porquê das coisas

É verdade que a ciência lida com a forma com as coisas surgem e por vezes até com o propósito das coisas, o porquê das coisas. Um exemplo de uma ciência que lida com a forma como as coisas surgem é a biologia, outro é a química por exemplo, no âmbito da química pré-biótica e outro é a física. Um exemplo que lida com ambos, o “como” e o “porquê” é a arqueologia, que estuda para que foram concebidas, por exemplo, peças de cerâmica encontradas em escavações, qual o seu significado para certa cultura, e por vezes até em que classe social se inseriam os seus donos.

Até agora não há problema nenhum. As pessoas religiosas menos literalistas em relação á Bíblia (muitos católicos, muitos anglicanos e até alguns evangélicos americanos e brasileiros) costumam dizer que ciências como a química e a biologia não lidam com a questão do “porquê”. Até aqui também não há problema (está de acordo com o que eu disse em cima). O problema aparece quando essas pessoas dizem que é a religião que lida com o “porquê”, o propósito da existência e remete esse propósito para os planos do seu deus particular ao criar o universo. Isso é um disparate. A biologia, a química e a física não lidam com a questão do propósito porque não existe propósito. Até agora não há nada que nos leve a crer em tal coisa.

Ao contrário dos biólogos, físicos e químicos, os arqueólogos lidam com o “como” e o “porquê” porque além de terem que ter a noção de como algo foi construído/concebido têm que saber também o seu propósito. Estes comparam os seus achados com outras coisas que se sabe terem sido feitas por humanos, consultam manuscritos antigos, procuram ossos ou sepulturas, entre outras coisas, tudo isto para determinar que os utensílios foram feitos por humanos e qual o seu propósito e significado. Nos três primeiros casos, os cientistas não se preocupam com o propósito de um olho ou de uma ATPSintase, ou das estrelas, ou dos nucleótidos do DNA, porque não é preciso: já foi encontrada uma explicação para essas coisas que não envolve nenhum projecto inteligente com um propósito e, como já foi referido anteriormente, não há nada que faça a crer que haja alguém inteligente envolvido no processo (por exemplo, um deus ou uma entidade biológica extra-terrestre) que tivesse um propósito para a vida, incluindo o ser humano.  

Aviso: comentários apagados

Aviso que comentários como o que se segue serão sempre apagados, tal como aconteceu com este.

Banda in barbar15 de Maio de 2013 à0 12:00

o termo é DNA redundante
no fundo são duplicações que não se expressam mas permitem a continuidade da informação em caso de delecção de parte dela
por radiação por irradiação ou por con vé que são

sacou? sacou não?

saqué...
em termos de intrões e exões o quantitativo não joga

e junk não é lixo
há sempre quem a compre
há junk yards dela

we buy junk

junk is beau

lixo it's garbish capisce?

Pi edade xará

as verdades descobrem-se?

acho que deves andar na Pi edad

ou andropausa em simplex

há muito disso por aí


A piedade Sonha?
A piedade mil erros traz consigo
Na Piedade há ronha?
Na piedade há perigo?

Sonha que os Selenitas Sodomitas
Cultivam nas lunares crateras
estranhas e horrendas feras?
ou anóxicos cogumelos Amanitas?

Há Pomares de luar para os amantes?
Há hortos de sol para os pedantes?
E alunam Ἀληθῆ διηγήματα nas suas guerras escaldantes.
Sonha que viaja até aos Estados e Impérios do Sol
E que se plasma em labaredas cómicas e auroras errantes.
Serão virtudes Cósmico Cómicas as dos cebola mole?
há fantasia épica que valha um caracol?
à vela solar do navio errante chamam lençol?

E vós Povos do Pi Pi preguntais a mi
Sonhará a Pi edad em viajar com Micromegas?
Onde estarão preguntareis aqui..,
no espaço sideral falho de luz às cegas
Entre Sirius e Saturno, à velocidade da luz
pois a velocidade é conceito que seduz.
E num instante, encontrarão pedantes gigantes?
Companheiros de Gulliver ou d'outros polhos viajantes?.
segundo o tempo das espaciais correntes
que na relatividade fazem aderentes

Sonha a Pi edad em encontrar uma Atlântida Nova?
Pois a velha naufragou em terramotos,
Terá cartas que da Nova farão prova?
Ou con fiará na destreza dos pilotos?

E em mares virtuais banais
para sempre imaginados
quantas léguas farão mais
recortarão deles uns bocados?
para saberdes onde estais?,
e nessa nau solar da picota ao traquete
não haverá um grumete?

e na Ilha científica onde nasce tecnologia
quiçá de espontânea geração....
pois na neo ilha não haveria
gente com tal científica inclinação
pois dar-se tecnologia a quem sabe de nada
é filosofia cabal ou inacabada?

Por entre canteiros de ficções oníricas
Indistinguíveis da magia. pura
flutuam pré tensões ou pretensões líricas?
ou gorgeios para memória futura?
quiçá nas inequações empíricas?
ou talvez em gastas derramas Pírricas?


Sonha a Pi edad em esvoaçar entre neurónios?
ou entre impérmios portões de neutrónios?
Inconstantes realidades que a fazem,
Ora velha, ora número irracional que a trazem
Numa transmutação insustentável
e ASSocialmente odiável
A navegar nestas vias
Com as virtuais enguias
.

Acorda a Pi edade num bidimensional círculo.
Descobre o medo de não ser mais da criação, o centro
Divide o seu perímetro qual circunferência pelo diâmetro do ego cego
Do sistema solar, do Universo,do Multiverso e suas cordas
com as quais obviamente não concordas

Da Pi edad já não ser dona da consciência sem emoção
Despojada de qualquer livre-arbítrio adverso
a pi edad tal como um recente converso
se faz a Deos e à ventura da con versão e da conversão
Como uma criatura só, pode ter nascido retalhada,
Aprisionada no medo ancestral de do nada ser nada.
eternamente condenada a ser nada do nada
e do nada nada ser con de nada
pois toda a vida é nada do nada
em nados vivos e mortos nados do nada condenados

Sonha de facto a Pi edade?
E sonhará Com quê?
Em ser Pê como eu e você?
Em ser ligação Pi da química da irrealidade?
Ou ser teorema π analisando a dimensionalidade?
Ou Pi Pi de altas meias?
Entre piratas e castelos com ameias?

O projecto ENCODE e a definição de função biológica

Muito se fala (ou falava há uns tempos atrás) do projecto ENCODE (quanto aos criacionistas, estes têm andado histéricos). Mas o que o ENCODE fez foi chamar funcional  a tudo o que reage, a tudo o que tem actividade bioquímica, ou metilação, ou então pela sua localização, afirmando que 80% do genoma é funcional. Mas nada disso demonstra que os elementos têm obrigatoriamente uma função. Os participantes do ENCODE não usaram o termo funcional como a maioria dos cientistas usa (normalmente funcional indica que é evolutivamente relevante e isso detecta-se, detectando a acção da selecção natural*). A verdade é que a maior parte do genoma é lixo. É lixo genético (uma boa alcunha para os criacionistas). Este facto pode ajudar a aguentar uma taxa de mutação (por nucleótido ou por genoma diplóide, por geração, multiplicando pelo número de pares de bases) tão elevada como a taxa de mutação em humanos.

Os criacionistas não enxergam os pormenores porque não suportam a ideia de que o seu deus particular tenha cometido o erro de pôr lixo no genoma. Eles estão enviesados pela religião desde o início e por mais que leiam, por mais que lhes tentem explicar, não conseguem aprender nada sobre a realidade do mundo em que vivem.

*Nota: Também não é com este sentido que os criacionistas usam o termo “função” – estes utilizam-no no contexto de propósito/ design. Mas se alguém quiser dizer que reagir com determinadas moléculas, com determinados resultados (ex.: genes que dão proteínas) é ter função, só pode mesmo ser num contexto evolutivo, pois as nossas moléculas ao reagirem com outras não indicam nada acerca de propósito/design – são apenas moléculas a reagirem com outras moléculas, não há propósito para elas (nem há códigos); com o que sabemos, podemos é determinar se aquilo que resulta dessas reacções é relevante para a evolução.

Referências:

http://gbe.oxfordjournals.org/content/early/2013/02/20/gbe.evt028.full.pdf

http://www.pnas.org/content/early/2013/03/06/1221376110.abstract

http://www.genetics.org/content/156/1/297.full.pdf+html



Actualização (18/9/2013):

Descobri a frase em que os investigadores do ENCODE sumariam a sua interpretação dos resultados da sua pesquisa, que vai de encontro àquilo que eles entendem como função: «The vast majority (80.4%) of the human genome participates in at least one biochemical RNA- and/or chromatin-associated event in at least one cell type.» (1)

Isso não é sequer ter função, quanto mais ter uma função crítica

Tudo o que diz é que 80% do ADN vai ter algo ligado a ele, nalguma altura, numa qualquer célula do corpo humano, ou pode mesmo ser transcrito. Esta não é uma definição de função aceitável - a melhor palavra para a descrever é "inútil".

É esta a minha opinião e pelo que tenho visto a da maioria dos cientistas (que manifestaram opinião).

PZ Myers, professor na Universidade do Minnesota, explica porque é que a definição de função usada pelos investigadores que participaram no projecto é completamente inútil: «Se alguma vez um factor de transcrição se ligar, ainda que brevemente, a uma porção de DNA, numa qualquer célula, eles declararam que é funcional. Isso é um absurdo. A actividade da célula é bioquímica: (…) Proteínas individuais vão aderir a qualquer extensão isolada de DNA que pode ter uma sequência com capacidade de ligação, mas isso não quer dizer necessariamente que a constelação de “enhancers” e de promotores estão presentes e que toda essa maquinaria de transcrição irá operar regularmente nesse sítio. É um sistema com ruído.» (2) Mesmo que o DNA seja transcrito em RNA, nada me diz que esse RNA vai sequer fazer alguma coisa de relevante para o normal funcionamento da célula (a não ser que alguém queira aprofundar).

Fail. Epic.

Função pode ser algo que afecta o organismo como um todo, um processo que é importante para a sobrevivência e reprodução dos indivíduos de uma espécie – ex.: a capacidade de realizar a respiração aeróbica ou a fotossíntese. Isso pode traduzir-se em relevância evolutiva. Esta é uma definição útil de função.

E para terminar, aqui fica o resumo de um artigo intitulado «On the Immortality of Television Sets: “Function” in the Human Genome According to the Evolution-free Gospel of ENCODE» em que uma série de falhas técnicas cometidas pelos investigadores do projecto ENCODE é exposta: 

«A recent slew of ENCODE Consortium publications, specifically the article signed by all Consortium members, put forward the idea that more than 80% of the human genome is functional. This claim flies in the face of current estimates according to which the fraction of the genome that is evolutionarily conserved through purifying selection is under 10%. Thus, according to the ENCODE Consortium, a biological function can be maintained indefinitely without selection, which implies that at least 80 – 10 = 70% of the genome is perfectly invulnerable to deleterious mutations, either because no mutation can ever occur in these “functional” regions, or because no mutation in these regions can ever be deleterious. This absurd conclusion was reached through various means, chiefly (1) by employing the seldom used “causal role” definition of biological function and then applying it inconsistently to different biochemical properties, (2) by committing a logical fallacy known as “affirming the consequent,” (3) by failing to appreciate the crucial difference between “junk DNA” and “garbage DNA,” (4) by using analytical methods that yield biased errors and inflate estimates of functionality, (5) by favoring statistical sensitivity over specificity, and (6) by emphasizing statistical significance rather than the magnitude of the effect. Here, we detail the many logical and methodological transgressions involved in assigning functionality to almost every nucleotide in the human genome. The ENCODE results were predicted by one of its authors to necessitate the rewriting of textbooks. We agree, many textbooks dealing with marketing, mass-media hype, and public relations may well have to be rewritten.»*

* Nota: Uma maneira fácil de entender a distinção entre “Junk DNA” e “Garbage DNA”:

- “Junk DNA” (o mesmo que “DNA lixo” ou “lixo genético” em português): São coisas que se vão guardando porque não há vantagem em deitar fora, mas que, apesar de algumas coisas (poucas) poderem vir a ser úteis, mal não faz se não estiverem lá.

- “Garbage DNA”: são coisas que começam a cheirar mal e de que uma pessoa acaba por se livrar. (3)

Refs.: 

1. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome, The ENCODE Project Consortium, Nature 489, 57–74 (06 September 2012) doi:10.1038/nature11247 (disponível aqui: http://www.nature.com/nature/journal/v489/n7414/full/nature11247.html)

2. ENCODE gets a public reaming,  PZ Myers, February 22, 2013 (disponível aqui: http://scienceblogs.com/pharyngula/2013/02/22/encode-gets-a-public-reaming/)

3. «Not dead yet: junk DNA is back», Merlin Crossley , 15 March 2013 (disponível aqui: http://theconversation.com/not-dead-yet-junk-dna-is-back-12766)

Teste: "What kind of atheist are you?"

Fiz um teste engraçado relativamente a esta questão e os resultados estiveram dentro do esperado (sobretudo os 96%  de ateísmo científico e os 0% de teísmo). Aqui ficam os resultados discriminados:

You Scored as Scientific Atheist These guys rule. I'm not one of them myself, although I play one online. They know the rules of debate, the Laws of Thermodynamics, and can explain evolution in fifty words or less. More concerned with how things ARE than how they should be, these are the people who will bring us into the future.  Scientific Atheist 96% Apathetic Atheist 71% Angry Atheist 67% Meditative Atheist 63% Agnostic 50% Militant Atheist 46% Theist 0%

Para quem quiser fazer o teste (para queimar tempo), deixo o endereço: http://quizfarm.com/quizzes/quiz/ReverendAcid/what-kind-of-atheist-are-you/